Le porfirie
Le Porfirie sono un gruppo eterogeneo di malattie metaboliche rare, che conseguono a un difetto funzionale di uno degli enzimi deputati alla sintesi dell’eme. L’incidenza stimata (probabilmente per difetto) in Europa varia fra 0,1 e 0,22 casi per milione.
Tale disfunzione è prevalentemente congenita, ma in alcune forme può essere acquisita, per lo più come effetto di un blocco enzimatico da esposizione a tossici ambientali.
Ciascuna forma di Porfiria si caratterizza per manifestazioni cliniche distinte e peculiari, che dipendono dagli effetti biologici del tipo di substrato (precursore non porfirinico e/o porfirinico) che si accumula nell’organismo come conseguenza dell’alterazione enzimatica.
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Le porfirie acute
Le Porfirie Acute si caratterizzano per la comune presenza di sintomatologia neurologica.
La Porfiria Variegata e la Coproporfiria Ereditaria possono avere anche sintomatologia cutanea.
Nella maggior parte dei paesi europei l’incidenza della malattia e 1/75000.
Il difetto enzimatico responsabile di ciascun tipo di porfiria acuta è dovuto all’alterazione di un gene, una porzione di DNA ereditabile.
Alterazioni in geni diversi sono responsabili dei differenti tipi di porfiria acuta. Queste modificazioni sono ereditabili e questo spiega perché i pazienti con porfiria hanno spesso uno o più familiari portatori del gene alterato.
La sintomatologia cutanea, presente solo nella Porfiria Variegata e nella Coproporfiria Ereditaria, è caratterizzata dalla fotosensibilità che si manifesta con fragilità cutanea delle zone fotoesposte, soprattutto al dorso delle mani, con formazione di bolle ed erosioni che esitano poi in croste; può essere presente anche ipertricosi della regione temporo-zigomatica.
La sintomatologia neurologica è quanto mai varia e può simulare diverse malattie molto più comuni, tanto che le porfirie sono state soprannominate piccole simulatrici. In presenza di sintomi in un paziente noto per essere portatore di una porfiria acuta, è difficile eseguire una diagnosi differenziale.
In questa situazione, l’esame delle urine in combinazione con altre indagine diagnostiche può essere d’aiuto al proprio medico.
È importante che i pazienti affetti da porfiria acuta non attribuiscano tutti i sintomi a questa malattia, in quanto potrebbero sottovalutare malattie comuni, ma potenzialmente altrettanto serie.
Di seguito elenchiamo i sintomi neurologici più comuni per le porfirie acute: dolori addominali di modesta intensità (tipo colica), localizzati oppure generalizzati, che possono irradiarsi posteriormente o ai fianchi, vomito, astenia, iperestesie e parestesie, dolori muscolari, febbre, leucocitosi, instabilità emotiva, stitichezza, tachicardia e ipertensione labile.
Da ricordare
La diagnosi precoce di un attacco acuto consente una terapia immediata.
I primi sintomi dell’attacco acuto sono spesso facilmente riconoscibili da chi ne ha già avuto esperienza in passato.
Bisogna immediatamente sospendere l’agente scatenante, ad esempio i farmaci che si stanno utilizzando.
L’assunzione immediata di sostanze zuccherine o di tavolette di glucosio può aiutare a ridurre la gravità dei sintomi.
Appena si sospetta un attacco acuto, è necessario contattare immediatamente il proprio medico.
Se l’episodio è particolarmente grave si deve richiedere un immediato ricovero in ospedale.
Nella maggior parte dei paesi europei l’incidenza della malattia è 1/75000.
Non bisogna dimenticare che le persone affette da una Porfiria Acuta sono in grado di condurre una vita normale.
L’attacco acuto è spesso scatenato dall’assunzione di farmaci o alcol e da cambiamenti ormonali come, per esempio, quelli associati al ciclo mestruale. Le donne hanno un rischio tre volte maggiore di attacchi acuti rispetto agli uomini a causa delle loro variazioni ormonali.
L’attacco acuto può inoltre essere scatenato da infezioni, diete ipocaloriche o condizioni di stress. L’età più a rischio per l’insorgenza dell’attacco acuto è compresa tra i 20 e i 40 anni e anche se diminuisce, di solito dopo quest’età, non diventa mai nullo.
È invece estremamente raro che si verifichi prima della pubertà.
Comunque, l’attacco acuto può manifestarsi anche in assenza di fattori scatenanti identificabili.
Un attacco non dura di solito più di due-tre settimane, ma può diventare a rischio per la vita a causa delle complicazioni neurologiche.
Non tutte le persone che hanno ereditato un gene mutato per una porfiria acuta svilupperanno un attacco acuto. È stato stimato che tre-quarti degli individui affetti da una porfiria acuta non hanno mai avuto un attacco acuto di porfiria.
Persone che hanno ereditato una porfiria, se attente a non assumere determinati farmaci, alcol e altri fattori noti che possano provocare l’attacco acuto, riducono notevolmente la possibilità di ammalarsi.
Per la diagnosi di un attacco acuto di porfiria e l’identificazione del tipo di porfiria, sono necessari esami accurati su urine, sangue e feci eseguiti da un laboratorio con esperienza nel campo delle porfirie. Gli esami misurano la concentrazione delle porfirine e dei loro precursori ALA e PBG (di solito molto alta nel paziente durante l’attacco acuto).
Molti agenti chimici favoriscono l’insorgenza di un attacco acuto. Per questo è importante che terapie o assunzione di farmaci vengano effettuati esclusivamente dopo consulto medico. E’ bene ricordare che tra i farmaci a rischio in grado di scatenare un attacco acuto, ci sono sia medicine comuni che i trattamenti alternativi, tonici e preparati da erboristeria.
Non bisogna dimenticare che le persone affette da una Porfiria Acuta sono in grado di condurre una vita normale.
Necessario è tenere a mente le precauzioni da adottare per ridurre il rischio dell’attacco.
Le porfirie non acute
Le Porfirie non Acute si caratterizzano per la sola presenza di sintomatologia cutanea.
La definizione di “Porfirie non acute” è impropria poiché la sintomatologia (soprattutto della Protoporfiria eritropoietica EPP e della Porfiria eritropoietica congenita CEP),è ad insorgenza acuta. Tuttavia viene ancora utilizzata questa definizione poiché le distingue dalle porfirie con sintomatologia neurologica.
Porfiria Eritropoietica congenita o Morbo di Günther (CEP)
La porfiria eritropoietica congenita o morbo di Günther è una forma di porfiria molto rara, ereditata secondo modalità autosomica recessiva (deve essere trasmessa da entrambe i genitori, che tuttavia non presentano alcun sintomo).
I sintomi principali, anemia emolitica e grave fotosensibilità, sono presenti fin dalla nascita e sono dovuti alla massiva quantità di porfirine circolanti. Classico reperto, utile a fini diagnostici, è il colore marrone delpannolino del neonato, dovuto alla grande quantità di porfirine eliminate attraverso le urine. Lo stesso pannolino se illuminato con la luce di Wood apparirà di una fluorescenza rosso brillante. Le bolle sono
all’origine delle cicatrici e degli esiti discromici. Il danno cutaneo ripetuto nel tempo, le sovrainfezioni ed i processi di cicatrizzazione possono condurre ad atrofia cutanea, scomparsa delle falangi distali con atteggiamento ad artiglio delle mani e severe limitazioni funzionali. Si possono avere mutilazioni soprattutto nelle acrosedi quali il naso, i padiglioni auricolari, agli occhi può comparire ectropion, blefarite e cheratocongiuntivite. Spesso la cute fotoesposta assume un aspetto sclerodermiforme, a volte è iperpigmentata e ricoperta di peli, al cuoio capelluto spesso è presente alopecia cicatriziale. Caratteristica di questa malattia è l’eritrodonzia (fluorescenza rossa dei denti se irradiati con la luce di Wood), questo è dovuto al fatto che le porfirine si depositano nel fosfato di calcio dei denti.
Attualmente, il trapianto con cellule staminali garantisce una buona qualità di vita ed è la terapia più efficace per una malattia metabolica con un coinvolgimento primario delle cellule emopoietiche. La terapia genica rappresenta lo sviluppo terapeutico più promettente per gli errori congeniti del metabolismo delle porfirine.
I sintomi principali (anemia emolitica e grave fotosensibilità) sono presenti fin dalla nascita.
La forma ereditaria è trasmessa in modo autosomico dominante, rappresenta circa il 20% – 36% dei casi di PCT totali.
Porfiria Cutanea Tarda (PCT)
La Porfiria Cutanea Tarda è la forma di porfiria più comune, colpisce prevalentemente il sesso maschile. La sua prevalenza è stimata del 1 su 25000 nel Nord America, 1 su 50000 in Cecoslovacchia.
La forma ereditaria (PCT tipo II°) è trasmessa in modo autosomico dominante, rappresenta circa il 20% – 36% dei casi di PCT totali.
La sintomatologia cutanea caratteristica è la presenza nelle zone fotoesposte di fragilità cutanea, anche dopo minimi traumi, con comparsa di bolle seguite da erosioni, croste, discromia e milii.
La pigmentazione è aumentata, ed è presente ipertricosi nella regione temporo-zigomatica.
Altri sintomi, meno frequenti, sono: senescenza cutanea precoce, aspetti sclerodermiformi, alopecia cicatriziale, a volte anche con depositi di calcio, cutis romboidalis nucae, onicolisi.
La sintomatologia è rapportata alla quantità di porfirine che si trovano in circolo, alla fotoesposizione ed alla possibilità di traumatizzare la cute. Di solito insorge intorno ai 40 – 50 anni, rari sono i casi in età pediatrica.
La PCT è spesso associata ad epatopatia di diverso grado ed etiologia In molti casi l’epatopatia dipende da una infezione virale più frequentemente di tipo C, in altri casi da un aumento dei depositi di ferro nel fegato, a volte da entrambe le situazioni.
Nelle donne è spesso associata all’assunzione dell’anticoncezionale orale.
La terapia è inizialmente rivolta all’allontanamento, quando possibile, dell’agente tossico (alcool, farmaci) ed in seguito si interviene con i salassi oppure con bassi dosaggi di clorochina (mezza compressa due volte la settimana).
Porfiria Epatoeritropoietica (HEP)
La Porfiria Epatoeritropoietica è la forma omozigote della PCT tipo II°, ereditata secondo modalità autosomica recessiva.
Ne sono stati descritti pochissimi casi in tutto il mondo. La sintomatologia può essere di differenti gradi di gravità.
Insorge alla nascita oppure nei primi anni di vita, la fotosensibilità è severa e si manifesta con bolle, erosioni, croste, ipertricosi, aspetto sclerodermiforme. Nel tempo possono verificarsi mutilazioni delle acrosedi, piramide nasale, padiglioni auricolari, dita.
Insorge alla nascita oppure nei primi anni di vita
É caratterizzata da bruciore, eritema, edema delle zone fotoesposte e raramente si formano bolle.
Porfiria Eritropoietica (EPP)
La sintomatologia è dovuta alla presenza in circolo ed al deposito nella cute di protoporfirine.
E’ caratterizzata da bruciore, eritema, edema delle zone fotoesposte e raramente si formano bolle. Gli esiti della sintomatologia acuta sono caratterizzati da ispessimento della cute che, soprattutto in corrispondenza del dorso delle mani e del naso, assume l’aspetto caratteristico di acciottolato romano. Spesso è presente una compromissione epatica dovuta alla stasi di protoporfirine negli epatociti e nei canalicoli biliari, con conseguente formazione di calcoli nella colecisti.
In alcuni casi la compromissione sfocia in un’insufficienza epatica fulminante (si ritiene tuttavia in concomitanza con altri fattori).
La terapia consiste nel proteggere la cute fotoesposta mediante creme ad alta protezione e nella somministrazione ad alte dosi di antiossidanti.
Le protoporfirie
Con il termine Protoporfiria si intendono due patologie clinicamente molto simili tra di loro che si differenziano per la patogenesi. Le rispettive denominazioni sono Protoporfiria Eritropoietica e X linked Dominant Protoporfiria. Le due forme vengono classificate come Porfirie non acute in quanto non hanno sintomatologia neurologica e come Eritropoietiche perché la sede prevalente del difetto enzimatico è per entrambe nel midollo osseo, vale a dire il tessuto eritropoietico per eccellenza. La differenza sostanziale è nel difetto enzimatico.
La Protoporfiria eritropoietica (EPP, MIM 177000) è dovuta alla diminuita attività dell’enzima ferrochelatasi (FECH).
La X linked Dominant Protoporfiria (XLDPP, MIM 300752) è dovuta all’aumentata attività dell’enzima ALA-Sintetasi 2.
Clinica
La sintomatologia compare durante i primi anni di vita, è dovuta alla presenza in circolo ed al deposito nella cute della protoporfirina IX (PPIX) ed è caratterizzata da bruciore, eritema, edema delle zone fotoesposte, solo raramente si formano bolle. La sintomatologia dura alcuni giorni, l’edema è piuttosto duro tanto che la cute assume la consistenza del cuoio. Gli esiti della sintomatologia acuta sono caratterizzati da ispessimento della cute che, soprattutto in corrispondenza del dorso delle mani e del naso, assume l’aspetto caratteristico di acciottolato romano.
Spesso è presente una compromissione epatica dovuta alla stasi della PPIX negli epatociti e nei canalicoli biliari, con conseguente formazione di calcoli nella colecisti, in alcuni casi la compromissione sfocia in un’insufficienza epatica fulminante.
Per entrambe le forme di protoporfiria descritte, EPP e XLDPP, è frequente riscontrare una lieve anemia ed una modesta epatopatia da stasi. Sono possibili complicanze quali la formazione precoce di calcoli della colecisti e più raramente l’insufficienza epatica grave. Per questo motivo per il follow-up di questi pazienti è utile eseguire almeno una volta l’anno l’ecografia dell’addome superiore ed esami di laboratorio che prevedano, insieme al monitoraggio della PPIX, il monitoraggio delle condizioni del fegato.
La sintomatologia compare durante i primi anni di vita, è dovuta alla presenza in circolo ed al deposito nella cute della protoporfirina IX (PPIX)
Quando il paziente è sintomatico (bruciore, prurito, edema ecc.) l’unico sollievo è dato dall’immersione delle aree sintomatiche in acqua fresca.
Diagnosi di Laboratorio
La diagnosi di laboratorio è basata sul Fluorescence Scanning Test che è caratteristico a 634 ±2 nanometri ed sul dosaggio della PPIX nei globuli rossi, nel plasma e nelle feci. Inutile cercare la PPIX nelle urine poiché trattandosi di una molecola lipofila non passa la barriera renale. Nella XLDPP è possibile trovare un lieve aumento della zincoprotoporfiria che comunque non è fotoattiva. Il test genetico è utile solo per distinguere la EPP dalla X Linked Dominant Protoporfira.
Terapia
Quando il paziente è sintomatico (bruciore, prurito, edema ecc.) l’unico sollievo è dato dall’immersione delle aree sintomatiche in acqua fresca. Negli anni i pazienti imparano a mettere in atto una serie di accorgimenti per difendersi dai raggi solari: uscire solo nei giorni o nelle ore meno assolate, evitare zone assolate, indossare cappello a larghe falde, camicie a maniche lunghe, scarpe sempre chiuse, i vetri dell’automobile oscurati, tutto ciò che può evitare il più possibile l’esposizione al sole tanto che i pazienti stessi si definiscono “cercatori di ombra”.
La sintomatologia è dovuta alla presenza della PPIX, che è una molecola fotoattiva. La PPIX nel momento in cui assorbe energia luminosa ad una lunghezza d’onda tra 400 e 410 nanometri, viene eccitata generando nei tessuti sostanze ossidanti – (ROS) Reactive Oxygen Species, queste ultime sono responsabili della sintomatologia.
Per evitare o quanto meno ridurre la severità della sintomatologia oltre ad evitare, per quanto possibile, la fotoesposizione, si stanno dimostrando efficaci alti dosaggi di antiossidanti e negli ultimi anni si è dimostrato di grande efficacia una molecola capostipite chiamata afamelanotide. Nei casi di insufficienza epatica grave si ricorre al trapianto di fegato.